Аберрантное метилирование генов–антагонистов WNT–сигнального пути при раке молочной железы
Аберрантное метилирование генов–антагонистов WNT–сигнального пути при раке молочной железы / В. Н. Запорожан, В. В. Бубнов, Е. Н. Москалёв [и др.] // Журнал АМН України. – 2010. – Т.16, № 3. – С. 483–491.
Мутации генов АРС или CTNNB1 (в-катенин) при раке молочной железы выявляются редко, тем не менее активация передачи сигналов в Wnt-клеточном пути играет важную роль в онкогенезе молочной железы за счет эпигенетической инактивации генов-антагонистов Wnt, в том числе генов семейств SFRP и Dickkopf (DKK), что наблюдается в различных опухолях, в частности при колоректальном раке, раке желудка и др. Недавно было показано метилирование генов SFRP1, Dkk1-4 при раке молочной железы. Однако изменения в экспрессии других генов-антагонистов Wnt не изучены. В данном исследовании было выявлено частое метилирование генов Dkk4, SFRP5, WIF1, причем наиболее выраженная инактивация наблюдалась в гене Dkk4 (65 %). Частичное метилирование Dkk4 наблюдалась и при предраковых заболеваниях молочной железы, в отличие от генов Dkk1 и Dkk2, где метилирования их промоторов выявлено не было. В образцах аденокарциномы молочной железы нами впервые было обнаружено метилирование гена PYGO1, который также является антагонистом Wnt-сигнальног пути. Метилирование CpG-сайтов этого гена в фиброаденомах было практически на уровне контроля. Другой ген этого семейства – PYGO2 – не был метилирован во всех опухолях. Результаты проведенного исследования подтверждают наличие полного или частичного метилирования генов-антагонистов Wnt при раке молочной железы и позволяют предположить, что потеря или снижение их функции способствует альтернативной активации Wnt-пути.
Though mutations of APC or CTNNB1 (β-catetin) genes in breast cancer are quite rare, the activation of signal transmission along Wnt-cellular pathway plays an essential role in breast oncogenesis at the expense of epigenetic activation of genes of Wnt antagonists, including the genes of SFRP and Dickkopf (DKK) families (genus), which can be observed in various tumors, including colorectal cancer, stomach cancer, etc. The methylation of SFRP1, Dkk1-4 genes has been shown recently in breast cancer. However, the changes in an expression of other genes of Wnt antagonists have not been studied. The results of present study revealed frequent methylation of Dkk4 gene (65%). Partial methylation of Dkk4 gene was observed in pre-cancer breast diseases in contrast to Dkk1 and Dkk2 genes, where the methylation of their promoters was not observed. The methylation of PYGO1 gene, which is also an antagonist of Wnt-signal pathway, was originally observed by authors in the samples of breast adenocarcinoma. Methylation of CpG-sites of this gene in fibroadenomas was at the control level. Another gene of this family – PYGO2 – was not methylated in all tumors. The results obtained confirmed presence of complete or partial methylation of the genes of Wnt antagonists in breast cancer; they suggested the loss or decrease of their function to facilitate alternative activation of Wnt-parthway.
